
Resident Evil 5 lebih menonjolkan tokoh-tokoh seperti dalam film aslinya seperti Chris Redfield dan Sheva Alomar. Selama permainan Chris dikenal sebagai anggota BSAA yaitu anggota yang dikirim untuk menyelidiki senjata biologis BOW di Kijuju, Afrika. Kali ini Chris akan bertemu lagi dengan musuh Albert Wesker yang bekerjasama dengan penjual BOW (Ricardo Irfing). Namun ternyata penduduk di Kijuju sudah terinfeksi parasit dan rekan Chris, Jill Valentain juga tewas karena Wesker. Tetapi Chris dan rekannya dapat selamat karena ditolong sosok berkerudung. Chris pun tidak ingin melaporkan kejadian pada kantor pusat karena ia percaya bahwa Jill masih hidup.
Chris pun mempelajari bunga yang dijadikan Virus-T dan G namun setelah beberapa lama Chris bertemu sosok berkerudung tersebut yang ternyata Jill, namun Jill diperbudak dengan dipasangkan alat kontrol didadanya. Chris pun terpaksa melawan Jill dan Ia berhasil melepas alat tersebut. Jill mengatakan bahwa Wesker akan meluncurkan rudah yang berisikan virus urobos ke beberapa negara.
Untuk menghentikannya mereka harus menyerang Wesker dengan menyuntikan obat Uroboros dengan dosis tinggi. Wesker berhasil kabur namun Chris berhasil mengejarnya dan terjatuh di gunung berapi, wesker pun mati tertelan lahar.
